藥物性肝損傷診斷方法

藥物性脂肪肝損傷，主要就是藥物而導(dǎo)致脂肪傷的機(jī)制，因?yàn)樗幬锱c其中的代謝產(chǎn)物都會(huì)對(duì)肝臟造成直接的毒性作用，所以為了更好的預(yù)防，那么對(duì)于藥物的使用也要重視。

1、要了解藥物致肝損傷的機(jī)制

，首先需了解藥物在肝臟中的代謝特點(diǎn)。通常經(jīng)消化道吸收的藥物，經(jīng)過(guò)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟。肝臟是藥物聚集、轉(zhuǎn)化、代謝的重要器官，大多數(shù)藥物在肝內(nèi)的代謝過(guò)程包括轉(zhuǎn)化與結(jié)合兩個(gè)時(shí)相即Ⅰ相代謝及Ⅱ相代謝。Ⅰ相代謝反應(yīng)主要包括氧化、還原和水解反應(yīng)，藥物經(jīng)過(guò)此相反應(yīng)后極性增高，即水溶性增大，易于排出體外，參與Ⅰ相代謝的酶主要是細(xì)胞色素P450(CYP);Ⅱ相代謝反應(yīng)主要為結(jié)合反應(yīng)，經(jīng)過(guò)此相反應(yīng)后，藥物可與葡萄糖醛酸、甲基、硫基、甘氨酸等基團(tuán)結(jié)合，形成極性更強(qiáng)的物質(zhì)，通過(guò)膽汁或尿液排出體外。有些藥物僅需Ⅰ相代謝，有些藥物則需要Ⅰ相及Ⅱ相代謝才能完成。肝臟中Ⅰ相及Ⅱ相代謝酶的基因在人群中具有為多態(tài)性，因此，不同個(gè)體對(duì)藥物的耐受性及敏感性也有很大差異。在有些個(gè)體，有些藥物在此代謝過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生有毒或致癌的物質(zhì)，進(jìn)一步造成肝損傷，或原本不具抗原性的藥物，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化后形成具有抗原性的代謝產(chǎn)物，引起免疫性肝損傷。

2、藥物及其中間代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的直接毒性作用：

藥物經(jīng)CYP代謝產(chǎn)生的親電子基、自由基等活性代謝產(chǎn)物，通常與谷胱甘肽(GSH)結(jié)臺(tái)而解毒.并不產(chǎn)生肝損傷。但過(guò)量服藥或遺傳性藥物代謝異常時(shí)，親電子基、自由基等活性代謝產(chǎn)物大量生成，耗竭了肝內(nèi)的GSH，并且通過(guò)與細(xì)胞膜磷脂質(zhì)的不飽和脂肪酸結(jié)臺(tái)發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)。造成膜的損害、鈣-ATP的自穩(wěn)性受到破壞，使線粒體損傷、肝細(xì)胞壞死;親電子基團(tuán)還可通過(guò)與肝細(xì)胞蛋白半胱氨酸殘基的琉基、賴氨酸殘基的氨基等親核基團(tuán)共價(jià)結(jié)合，致肌動(dòng)蛋白凝聚而細(xì)胞骨架破壞，使細(xì)胞膜失去其化學(xué)及生理特性而產(chǎn)生細(xì)胞壞死。藥物及其代謝產(chǎn)物亦可干擾細(xì)胞代謝的某個(gè)環(huán)節(jié)，影響蛋白的合成或膽汁酸的正常分泌，使肝細(xì)胞損傷或/和膽汁淤積。這類藥物性肝損傷是劑量依賴性的、可以預(yù)測(cè)的，并在動(dòng)物身上可以復(fù)制出來(lái)。

3、機(jī)體對(duì)藥物的特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncracy)

，包括過(guò)敏性(免疫特異質(zhì))及代謝性(代謝特異質(zhì))。前者主要是由于藥物或其活性代謝產(chǎn)物作為半抗原，與內(nèi)源性蛋白質(zhì)結(jié)合形成具有免疫原的自身抗體，可誘導(dǎo)肝細(xì)胞死亡或被破壞;這種免疫原還可以被CD4+細(xì)胞識(shí)別，誘導(dǎo)產(chǎn)生一些細(xì)胞因子，進(jìn)一步激活CD8+T細(xì)胞，引起Fas或穿孔素介導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡、細(xì)胞損傷。后者主要與個(gè)體藥物代謝酶遺傳多態(tài)性，出現(xiàn)對(duì)藥物代謝能力降低，使藥物原型或/和中間代謝產(chǎn)物蓄積，產(chǎn)生對(duì)肝細(xì)胞的毒性。機(jī)體對(duì)藥物的特異質(zhì)反應(yīng)所誘導(dǎo)的DILI與用藥劑量和療程無(wú)相關(guān)性，此種肝臟損傷僅發(fā)生在個(gè)別或少數(shù)人身上，對(duì)大多數(shù)人是安全的，是不可預(yù)測(cè)的，在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型上也常無(wú)法復(fù)制出來(lái)。